Với tầm vóc khổng lồ của mình, một con nai sừng tấm hoàn toàn trưởng thành chỉ có vài kẻ thù không đáng kể ngoại trừ những bầy sói xám (Canis lupus), những kẻ có thể tạo ra một mối đe dọa, đặc biệt là để con cái với việc cắn vào bắp chân. Gấu nâu (Ursus arctos) cũng được biết là săn mồi con nai sừng tấm có kích thước khác nhau và là những kẻ săn mồi duy nhất ngoài con sói đã tấn công Nai sừng tấm ở Bắc Mỹ. Tuy nhiên, gấu nâu có nhiều khả năng để chiếm một cái xác đã bị giết do chó sói hay bắt nai sừng tấm nhỏ hơn là săn nai sừng tấm lớn. Thiên địch chính của nai sừng tấm miền đông chính là chó sói, chó sói là tác nhân kiểm soát số lượng của nai sừng tấm.

Mặc dù trước những con nai sừng tấm to lớn nhưng những con sói đều có thể kiên nhẫn để tìm những điểm yếu của chúng, cuối cùng là bắt được những con mồi cần thiết. Nếu ở những vùng sinh thái không có sói, đàn nai không có sự uy hiếp nào nên sẽ nhanh chóng phát triển mạnh mẽ và chẳng mấy chốc sẽ ăn sạch cỏ trên thảo nguyên và không có thức ăn thì đàn nai, cũng sẽ nhanh chóng bị diệt vong. Ở một số vùng, nai là nguồn thức ăn chính cho sói xám. Nai thường bỏ chạy khi phát hiện con sói. Những con sói thường chạy theo con nai sừng tấm ở khoảng cách 100-400 mét (330 ft 1310), đôi khi ở khoảng cách 2–3 km (1,2-1,9 mi).

Các cuộc tấn công từ chó sói vào nai sừng tấm con có thể kéo dài, mặc dù đôi khi chúng có thể thoái lui trong nhiều ngày trước những con trưởng thành. Đôi khi, con sói sẽ đuổi theo con nai sừng tấm vào suối cạn hoặc trên các con sông đóng băng, nơi chuyển động của chúng bị cản trở rất nhiều. Nai sừng tấm khi sẽ giữ vững vị trí của mình và tự bảo vệ mình bằng cách xua những con sói hay mắng mỏ chúng với móng guốc mạnh mẽ của chúng. Những con sói thường giết con nai sừng tấm bằng các xé rách ở vùng hông và đáy chậu, gây mất máu xối xả. Thỉnh thoảng, một con sói có thể làm bất động một con nai sừng tấm bằng cách cắn vào cái mũi nhạy cảm của nó, nỗi đau từ cú cắn mãnh liệt đến mức có thể làm tê liệt tạm thời toàn thân một con nai sừng tấm. Những con sói chủ yếu nhắm mục tiêu chủ yếu là những con bê và con vật già yếu, nhưng có thể và sẽ là con nai sừng tấm lớn khỏe mạnh khi chúng đủ lực lượng và có cơ hội.

Cuộc đối đầu quyết liệt tranh giành sinh tồn. Người ta đã ghi lại được cảnh tượng một con nai sừng tấm mẹ đơn độc chống lại đàn sói đói để bảo vệ con mới chào đời. Cuộc chiến giữa nai sừng tấm mẹ và bầy sói đói diễn ra trong một vũng nước nhỏ tại vườn quốc gia Denali ở Alaska, Mỹ. Một con nai sừng tấm mẹ chiến đấu với một con sói. Sau khi xua đuổi được con sói, mẹ con nai sừng tấm ngay lập tức bị bao vây trong vũng nước bởi năm con sói đói khác[8]. Đàn sói đói nhanh chóng lao xuống vũng nước tấn công mẹ con nai sừng tấm nhằm mục đích ăn thịt nai con mới chào đời. Nai mẹ đã sử dụng tất cả sức lực có thể để cố gắng chống trả lại những đợt tấn công của bầy sói. Cuộc chiến diễn ra rất ác liệt khi nai sừng tấm mẹ liên tục dùng chân giẫm đạp lên những con sói muốn tấn công con của nó từ khắp mọi phía, khiến nước trong vũng bắn tung tóe và trở nên đục ngầu[9].

Một con sói định lao xuống nước tấn công nai sừng tấm con, nhưng bị nai mẹ xua đuổi. Ngay sau đó, một đàn năm con sói đói đã xuất hiện bao vây mẹ con nai dưới vũng nước. Nai sừng tấm mẹ đã chống trả quyết liệt trước sự tấn công của chó sói. Nai mẹ dùng chân giẫm lên chó sói làm nước bắn tung tóe[8]. Một con sói bị nai mẹ hất ngã. Tuy nhiên, kỹ năng săn mồi ranh mãnh và sự bền bỉ của bầy sói đã làm nai mẹ dần kiệt sức Khi nai mẹ không còn khả năng chống đỡ, bầy sói đã lao vào tấn công nai con. Nai mẹ bất lực nhìn nai con bị sói giết chết. Tuy nhiên, kỹ năng săn mồi ranh mãnh và sự bền bỉ của bầy sói đã làm nai mẹ dần kiệt sức và không còn khả năng bảo vệ con. Cuối cùng, đàn sói cũng vồ được nai con. Chúng đã lôi con mồi lên bờ và cùng nhau thưởng thức bữa ăn trước sự bất lực của nai sừng tấm mẹ[8].